La thérapie génique
2. Le positionnement du transgène
Un des risques majeurs auquel les chercheurs sont confrontés est l’insertion du gène. En effet, l’insertion du gène au mauvais endroit de la séquence nucléotidique peut causer de nouvelles mutations et ainsi provoquer l’apparition de maladies.... Par exemple, l’intégration du transgène dans des séquences dites « proto-oncogènes » du génome du malade peut déclencher des cancers.
Penchons-nous sur un exemple qui illustre ce problème : les bébés-bulles atteints de DICS-X1. En 1999, Alain Fischer, Marina Cavazzana-Calvo et Salima Hacein-Bey-Abina mettent au point un traitement via thérapie génique. Jusqu'alors, le DICS-X1 était traité par greffe de moelle osseuse. Les patients devaient ensuite prendre un traitement anti-rejet à vie. Cependant, la compatibilité avec les donneurs limitait l’accès au traitement et les rejets de greffe entraînaient la mort de nombreux patients. La méthode mise au point en 1999 consiste à prélever des cellules souches de la moelle osseuse, à remplacer le gène défectueux sur le chromosome X, puis à réinjecter les cellules par le biais d'une perfusion (méthode ex vivo). Cependant, le vecteur viral de type rétrovirus utilisé s’insérait près de gènes favorisant l'apparition de leucémies.
Sur la vingtaine d'enfants soignés entre 1999 et 2011, 5 ont développé une leucémie, un en est décédé et les autres ont suivi une chimiothérapie. En 2011, de nouveaux tests sont lancés en France et en Angleterre afin de trouver un nouveau vecteur. Sur les neuf patients de cette seconde génération de bébés-bulle, sept sont à priori guéris. Seul un décès a eu lieu en raison d'une infection trop grave, avant que le système immunitaire de l'enfant soit devenu fonctionnel. A l'époque, ce succès de thérapie génique suscite de nombreux espoirs.
Alain Fischer et un bébé bulle Alain Fischer et Marina Cavazzana-Calvo
Un ciblage des cellules précis est extrêmement important. Lors des premiers essais de thérapie génique, de nombreux accidents dus aux vecteurs viraux sont survenus après leur pénétration dans des organes non ciblés. Désormais, une fonction « d’auto-inactivation » des rétrovirus permet d’empêcher l’expression inopportune d’un gène proto-oncogène proche du lieu d’insertion du vecteur. Le potentiel cancérogène des traitements est également évalué par des comités spécialisés qui peuvent limiter son utilisation au dernier recours.
